在那具有專業(yè)性及復(fù)雜性特征的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)領(lǐng)域之中，稽查這項(xiàng)以獨(dú)立姿態(tài)呈現(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估活動(dòng)，其經(jīng)由一系列嚴(yán)謹(jǐn)且細(xì)致流程所產(chǎn)生的發(fā)現(xiàn)，通常而言往往是能夠比較深刻地去反映在整個(gè)臨床試驗(yàn)執(zhí)行的復(fù)雜且多變的過(guò)程里面所存在著的至關(guān)重要的關(guān)鍵問題的。自有著特殊時(shí)間節(jié)點(diǎn)意義的2021年起始，筆者本人以深度參與的方式介入到了數(shù)量超過(guò)50次的研究中心稽查相關(guān)工作之中，而這諸多豐富的經(jīng)歷，則為以一種獨(dú)特視角來(lái)對(duì)臨床監(jiān)查（Monitoring）這項(xiàng)工作展開審視提供了一種潛在的可能。本文主要的目的在于將那些從親身經(jīng)歷的稽查實(shí)踐活動(dòng)里通過(guò)深度分析與提煉所得到的若干思考進(jìn)行分享，其意在能夠?yàn)閺V大的臨床監(jiān)查員（CRA）伙伴們?cè)趯?shí)現(xiàn)工作質(zhì)量方面的提升上帶去具備實(shí)際參考價(jià)值的內(nèi)容。

一、源數(shù)據(jù)確認(rèn)函的精準(zhǔn)定位與執(zhí)行

在稽查的這個(gè)環(huán)節(jié)當(dāng)中，有一個(gè)極其高頻被發(fā)現(xiàn)的狀況就是，相當(dāng)大比例的研究中心所提供出來(lái)的那被稱作原始數(shù)據(jù)確認(rèn)函（Source Data Agreement, SDA）的內(nèi)容，實(shí)際上并沒有達(dá)到準(zhǔn)確無(wú)誤的程度。諸多的研究中心以及CRA人員，他們或許會(huì)這樣認(rèn)為，在SDA里，將文件以盡可能多地去羅列的方式，或許會(huì)是一種顯得更“保險(xiǎn)”的策略，其原因在于，他們覺得如此這般操作便能夠?qū)笃诘母逻M(jìn)行有效減少。不過(guò)呢，這樣的一種做法背后其實(shí)是潛藏著風(fēng)險(xiǎn)的，比如當(dāng)同一個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)同時(shí)在多份不同的文件里均有出現(xiàn)，然而這些文件當(dāng)中對(duì)于此數(shù)據(jù)點(diǎn)的記錄卻不一致的情況下，那么就會(huì)出現(xiàn)一個(gè)關(guān)鍵問題，即究竟應(yīng)該以哪一份文件當(dāng)中所記錄的內(nèi)容作為最終的標(biāo)準(zhǔn)呢，要知道這可是直接與數(shù)據(jù)的完整性以及可靠性密切關(guān)聯(lián)著的呀。

SDA所制定的那份核心目的指向這樣一種情形，即本質(zhì)而言這份文件本應(yīng)作為研究團(tuán)隊(duì)其中涵蓋研究者、研究護(hù)士以及CRC等等成員，在試驗(yàn)啟動(dòng)之前共同去仔細(xì)梳理訪視流程，對(duì)各自的職責(zé)分工予以明確之后所形成的，約定每個(gè)關(guān)鍵數(shù)據(jù)點(diǎn)首次被記錄下來(lái)的具體所在位置也就是所謂的“源”，并且承諾會(huì)依照此種約定去執(zhí)行的書面性質(zhì)約定，而它必須要做到對(duì)“源”究竟在哪里進(jìn)行清晰的界定這一點(diǎn)。

CRA所涉關(guān)鍵動(dòng)作乃是于首次監(jiān)查訪視之際，需以嚴(yán)格按照上述思路為準(zhǔn)則，對(duì)SDA內(nèi)容的準(zhǔn)確性予以仔細(xì)核對(duì)，而重中之重又在于，要針對(duì)文件里所指定的“源”位置是否為該數(shù)據(jù)點(diǎn)首次且直接產(chǎn)生記錄之處展開確認(rèn)，只有經(jīng)此確認(rèn)之后，CRA的監(jiān)查精力才有可能有效地將焦點(diǎn)投放至對(duì)于真正的“源”數(shù)據(jù)審閱（亦作Source Data Review, SDR）之上。

實(shí)例在進(jìn)行解析之時(shí)，所選取的是以生命體征這類在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域較為關(guān)鍵且會(huì)常常被重點(diǎn)關(guān)注的數(shù)據(jù)為例，而這些生命體征具體涵蓋像血壓、體溫等不同方面的數(shù)據(jù)信息。正常情形下，對(duì)于這些數(shù)據(jù)而言，往往是由專門負(fù)責(zé)研究相關(guān)工作的護(hù)士來(lái)加以測(cè)量操作，并且在完成測(cè)量之后會(huì)直接將其記錄在特別為記錄生命體征所準(zhǔn)備的記錄表或者是護(hù)理記錄單之類專門的載體之中。關(guān)于病歷方面，比如像病程記錄這一類的病歷內(nèi)容里所存在的有關(guān)生命體征的相關(guān)記載信息，大多時(shí)候其實(shí)是研究者在后續(xù)的工作過(guò)程當(dāng)中，依據(jù)前面提到的研究護(hù)士所產(chǎn)生的原始記錄，通過(guò)謄抄或者總結(jié)這樣的方式而形成的相應(yīng)結(jié)果。所以從根本上來(lái)說(shuō)，真正意義上的所謂 “源”，實(shí)際上就是那些由研究護(hù)士所產(chǎn)生并且記錄在生命體征記錄表或者護(hù)理記錄單當(dāng)中的原始記錄，而并非是病歷之中對(duì)于生命體征的轉(zhuǎn)述部分。那么就病歷中關(guān)于生命體征出現(xiàn)的謄抄錯(cuò)誤這一狀況而言，它在性質(zhì)上與源數(shù)據(jù)自身所出現(xiàn)的錯(cuò)誤相比，是具有不同之處的，這種謄抄錯(cuò)誤并不一定就能夠構(gòu)成那種對(duì)于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性以及準(zhǔn)確性產(chǎn)生影響的核心關(guān)鍵問題。

關(guān)于審閱范圍應(yīng)當(dāng)如何予以靈活把握這一關(guān)鍵要點(diǎn)，其核心問題聚焦于是否必然要針對(duì)所有病歷當(dāng)中出現(xiàn)的那類轉(zhuǎn)述記錄毫無(wú)例外地展開SDR工作以及相關(guān)錯(cuò)誤的細(xì)致更正，然而實(shí)際情況卻是答案并非呈現(xiàn)出絕對(duì)的態(tài)勢(shì)，在此情境之下，CRA必須憑借對(duì)各式各樣具體情況所進(jìn)行的全面且深入地考量與權(quán)衡來(lái)展開進(jìn)一步審慎判斷。

1.該生命體征數(shù)據(jù)是否涉及更復(fù)雜的記錄鏈或衍生計(jì)算？

2.該數(shù)據(jù)點(diǎn)是否關(guān)聯(lián)到重要的不良事件（AE）或終點(diǎn)事件？

當(dāng)綜合考慮上述各類多元因素以實(shí)現(xiàn)全面剖析時(shí)，對(duì)病歷里該特定部分記錄予以SDR以及更正這一舉措所具備的實(shí)際價(jià)值連同必要性，就需進(jìn)行全方位、系統(tǒng)性的評(píng)估；而在此種情形之下，將各類資源集中投放于那些真正意義上可被視為“源”以及關(guān)鍵的數(shù)據(jù)之上，這一行動(dòng)實(shí)則可被看作是邁向提升監(jiān)查效率進(jìn)程里的關(guān)鍵且不可或缺的一步，其不僅契合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量技術(shù)規(guī)范》（NMPA, 2023 ）之中針對(duì)監(jiān)查目的所設(shè)定的核心要求，即實(shí)現(xiàn)對(duì)報(bào)告數(shù)據(jù)準(zhǔn)確以及完整且具備可溯源特性（b）的驗(yàn)證，而且與FDA所秉持的基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查（RBM）理念相符，這一理念著重關(guān)注那些對(duì)研究結(jié)果能夠產(chǎn)生關(guān)鍵影響的數(shù)據(jù)方面。

二、善用計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，提升SDV效率與精準(zhǔn)度

在當(dāng)下處于進(jìn)行時(shí)的臨床試驗(yàn)的這個(gè)大環(huán)境之下，那電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)也就是常說(shuō)的EDC以及交互式網(wǎng)絡(luò)響應(yīng)系統(tǒng)也就是所謂的IWRS，以一種相當(dāng)廣泛普遍的應(yīng)用狀態(tài)存在著。而對(duì)于這些系統(tǒng)所具備的一系列優(yōu)勢(shì)，例如那數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)性以及邏輯核查方面的特點(diǎn)，還有存在的局限之處，像依賴網(wǎng)絡(luò)以及可能出現(xiàn)錄入錯(cuò)誤等情況，是被大家以一種普遍的狀態(tài)所了解知曉的。可是，經(jīng)由稽查這項(xiàng)工作所發(fā)現(xiàn)的情況卻是，在眾多的CRA之中，真正能夠借助這些系統(tǒng)所擁有的功能，進(jìn)而讓工作效率獲得顯著提升的，并不屬于多見的那類情況。

系統(tǒng)功能所具備的潛在價(jià)值體現(xiàn)在這樣一個(gè)方面，即那具有強(qiáng)大的數(shù)據(jù)查詢以及篩選與導(dǎo)出功能的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，它能夠?yàn)镃RA去實(shí)施那有著明確目標(biāo)指向的源數(shù)據(jù)核對(duì)（也就是Source Data Verification, SDV）提供十分有力的工具；并且在即便項(xiàng)目明確要求要做到100% SDV 的這種情況下，若能對(duì)系統(tǒng)予以合理的利用，則能夠讓流程朝著更優(yōu)化的方向發(fā)展，從而將關(guān)注點(diǎn)集中在相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)之上。

稽查案例所帶來(lái)的啟示在于，在某次稽查行動(dòng)當(dāng)中，某中心的一名受試者被發(fā)現(xiàn)竟然合并使用了方案明確嚴(yán)令禁止使用的藥物，此情形毫無(wú)疑問地構(gòu)成了一條重大方案違背（Major Protocol Deviation）；緊接著，稽查員對(duì)于CRA的處理過(guò)程展開了進(jìn)一步深入了解，具體而言，CRA于現(xiàn)場(chǎng)察覺到該問題之時(shí)，便與研究者以及CRC展開溝通，試圖明確究竟是特殊情況所致抑或是系統(tǒng)性忽略引發(fā)此狀況；而當(dāng)初步做出可能是后者原因的判斷之后，稽查員通過(guò)借助EDC系統(tǒng)這一途徑，迅速導(dǎo)出了該中心全體受試者的合并用藥記錄清單，并且對(duì)同類藥物展開篩選工作；最終所呈現(xiàn)的結(jié)果是，發(fā)現(xiàn)還存在另外2例受試者出現(xiàn)相同問題，此發(fā)現(xiàn)便作為一項(xiàng)重大稽查發(fā)現(xiàn)項(xiàng)而被予以記錄下來(lái)。

效率提升所涉及的關(guān)鍵要點(diǎn)在于，令人深感遺憾的情況是，當(dāng)與該CRA展開溝通并從中知悉，在首次察覺到那類禁用藥物問題之后的數(shù)次監(jiān)查進(jìn)程當(dāng)中，這項(xiàng)操作實(shí)則并非具備過(guò)高難度的EDC數(shù)據(jù)導(dǎo)出核查工作，卻始終未能得以有效施行，而其原因往往被歸結(jié)至“沒有充足時(shí)間對(duì)全部病例開展SDR”，這就宛如已然發(fā)現(xiàn)了至關(guān)重要的問題線索，然而卻由于未能妥善運(yùn)用現(xiàn)存工具針對(duì)同類風(fēng)險(xiǎn)展開高效排查，進(jìn)而造成潛在的、可引發(fā)系統(tǒng)性錯(cuò)誤的隱患持續(xù)存在，畢竟反復(fù)出現(xiàn)的、性質(zhì)雷同的不依從情形，乃是臨床試驗(yàn)質(zhì)量方面所絕對(duì)忌諱的重大問題。

針對(duì)工具應(yīng)用所給出的相關(guān)建議而言，熟練掌握EDC/IWRS等系統(tǒng)那數(shù)據(jù)檢索以及導(dǎo)出功能這一事項(xiàng)，對(duì)于CRA來(lái)說(shuō)是極為必要的，此點(diǎn)需要著重予以明確；在現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查過(guò)程當(dāng)中或者遠(yuǎn)程數(shù)據(jù)審閱階段，一旦察覺有諸如方案違背、異常值以及關(guān)鍵AE之類的異常數(shù)據(jù)出現(xiàn)的情況下，應(yīng)當(dāng)馬上對(duì)這些系統(tǒng)所具備的相關(guān)功能加以利用，而這其中所包含的邏輯關(guān)系需深入考量分析。

1.定位該異常數(shù)據(jù)點(diǎn)。

2.憑借著具有特定篩選功能的篩選器，以一種力求高效的方式，對(duì)本中心范圍內(nèi)除當(dāng)前研究對(duì)象之外的其他受試者，逐一地去仔細(xì)檢查，查看其是否出現(xiàn)與此次所關(guān)注情況同類或者存在某種關(guān)聯(lián)的異常情形這一重要步驟，進(jìn)而展開后續(xù)深入研究工作，而此步驟的執(zhí)行對(duì)于全面了解整體狀況具有不容忽視之意義。

3.根據(jù)篩選結(jié)果，有針對(duì)性地?cái)U(kuò)大SDR/SDV范圍，確認(rèn)問題的普遍性或孤立性。

這種將基于風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)并且能夠熟練運(yùn)用工具予以落實(shí)的方法，實(shí)際上可以看作是被《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量技術(shù)規(guī)范》所明確要求的具體方面，即監(jiān)查員所配置的人數(shù)以及對(duì)項(xiàng)目開展監(jiān)查的次數(shù)應(yīng)當(dāng)與醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)在復(fù)雜程度等方面實(shí)現(xiàn)相匹配，與此同時(shí)也體現(xiàn)在監(jiān)查員必須要在具備關(guān)聯(lián)專業(yè)領(lǐng)域背景知識(shí)的基礎(chǔ)上，對(duì)詳細(xì)的臨床試驗(yàn)方案及其緊密相關(guān)的眾多文件了如指掌，并且從整體趨勢(shì)而言，這樣的方式也與高效監(jiān)查所倡導(dǎo)的理念是相符合的一種體現(xiàn)。

三、識(shí)別研究中心特質(zhì)，實(shí)施個(gè)性化管理

通常由申辦方或CRO項(xiàng)目組所提供的那套包含了諸如知情同意書模板、招募廣告以及量表/問卷等項(xiàng)目層面文件，還有像生命體征記錄表、受試者日記卡這類表格模板，然而在稽查這個(gè)環(huán)節(jié)中卻發(fā)現(xiàn)，部分執(zhí)行工作的CRA出現(xiàn)了未充分考慮各研究中心實(shí)際條件與操作習(xí)慣的“一刀切”這種現(xiàn)象。

作為申辦者于研究中心這一層面主要進(jìn)行管理與協(xié)調(diào)工作從而定位的CRA角色，需對(duì)其負(fù)責(zé)且涵蓋硬件設(shè)施以及電子化程度還有研究者操作偏好、機(jī)構(gòu)SOP差異這些獨(dú)特之處的研究中心，加以深入認(rèn)識(shí)并予以識(shí)別，進(jìn)而依據(jù)此類獨(dú)特之處，去判定標(biāo)準(zhǔn)化文件是否全然適用抑或是是否需開展必要程度的本地化微調(diào)工作。

實(shí)例一所涉及到的關(guān)于遠(yuǎn)程監(jiān)查適應(yīng)性層面而言，在部分處于領(lǐng)先地位、在研究方面表現(xiàn)先進(jìn)的研究中心那里，已達(dá)成一種情況是能夠?yàn)镃RA開通具備對(duì)電子病歷系統(tǒng)（EMR）內(nèi)脫敏數(shù)據(jù)的查閱這樣一種權(quán)限，其目的在于對(duì)遠(yuǎn)程監(jiān)查這一行為予以支持，而在此種情形之下，CRA需要展開主動(dòng)的思考這一點(diǎn)是必須的：

當(dāng)前正在被使用著的那套知情同意書（ICF）模板之中所包含的內(nèi)容，從是否能夠充分向受試者做到告知這樣的角度出發(fā)，對(duì)于其脫敏之后的醫(yī)療相關(guān)信息存在著可能會(huì)被遠(yuǎn)程進(jìn)行查閱這一點(diǎn)，究竟有沒有進(jìn)行充分告知呢？還有，在這樣一種全新模式的狀況之下，關(guān)于隱私保護(hù)相關(guān)方面的說(shuō)明，這套模板內(nèi)容是不是予以涵蓋了呢？進(jìn)一步而言，是不是必須要在該ICF里面去增添與之相對(duì)應(yīng)的條款呢？

公司所制定的層面性標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）以及具有項(xiàng)目特定指向性質(zhì)的監(jiān)查計(jì)劃/指南之中，究竟有沒有針對(duì)遠(yuǎn)程監(jiān)查這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，給予具體的操作性規(guī)范、細(xì)致的數(shù)據(jù)安全要求以及應(yīng)留意的各類注意事項(xiàng)，而這一點(diǎn)對(duì)于CRA來(lái)說(shuō)，必須要以確保自身遠(yuǎn)程監(jiān)查行為能夠有可遵循之章法且合規(guī)，并且還能夠切實(shí)保護(hù)受試者隱私及數(shù)據(jù)安全為準(zhǔn)則，因?yàn)榇朔矫鎯?nèi)容直接關(guān)聯(lián)到《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量技術(shù)規(guī)范》里監(jiān)查目的之中的第一條，即對(duì)受試者的權(quán)利、安全以及健康的保護(hù)（a），同時(shí)也關(guān)聯(lián)到確保數(shù)據(jù)具備可溯源性這一要點(diǎn)（b）。

實(shí)例二所涉及的流程差異以及文件記錄方面，存在這樣一種情形，即某研究中心慣常采用的做法為，在受試者簽署那作為知情同意關(guān)鍵憑證的知情同意書（ICF）的當(dāng)天，便著手去完成方案所明確要求的篩選期量表評(píng)估工作，這些量表涵蓋了諸如某些用以評(píng)估心理狀態(tài)的心理量表或者反映生活質(zhì)量情況的生活質(zhì)量問卷等，然而項(xiàng)目組所提供的標(biāo)準(zhǔn)化量表設(shè)計(jì)呢，通常情況下僅是要求填寫完成日期這一項(xiàng)內(nèi)容，那么在此種狀況之下，僅僅憑借這么一個(gè)完成日期，從證明操作合規(guī)性的角度而言，究竟是否足以充分去證明這些量表的實(shí)際操作確實(shí)是在受試者已然處于充分知情同意的狀態(tài)之后才得以進(jìn)行的呢，與此同時(shí)，是不是需要考慮在該中心所使用的量表之上增加去記錄簽署ICF的具體時(shí)間這樣的操作，或者換個(gè)角度說(shuō)，要求研究者在記錄量表完成時(shí)間的時(shí)候做到更為精確一些，例如精確到分鐘這個(gè)層面呢，又或者從監(jiān)查工作的角度出發(fā)，是不是需要在監(jiān)查過(guò)程當(dāng)中通過(guò)源數(shù)據(jù)里不同的記錄，額外去仔細(xì)核對(duì)ICF簽署時(shí)間與量表開始時(shí)間兩者之間的邏輯關(guān)系呢。

核心思路是，在以項(xiàng)目組統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)與 GCP 原則予以遵循的這個(gè)既定的基礎(chǔ)條件之下，CRA 的監(jiān)查策略以及文件管理的相關(guān)要求，它們應(yīng)當(dāng)要展現(xiàn)出足夠程度的靈活性，進(jìn)而達(dá)成“因地制宜”還有“量體裁衣”這般的狀況；而其中監(jiān)查員所需要做到的是，要憑借自身的主動(dòng)意識(shí)去識(shí)別那些所存在的差異點(diǎn)，將這些差異點(diǎn)對(duì)于受試者權(quán)益保護(hù)、數(shù)據(jù)質(zhì)量以及合規(guī)性等方面所具備的潛在影響進(jìn)行評(píng)估，并且還得與項(xiàng)目組以及研究者展開溝通交流，從而確定出最適宜于該中心的解決方案，像對(duì)模板做微調(diào)或者是增加記錄方面的要求以及強(qiáng)化特定環(huán)節(jié)的監(jiān)查這類；如此種種情形，不但體現(xiàn)出監(jiān)查員需滿足“熟悉相關(guān)法律法規(guī)，具備相關(guān)專業(yè)背景知識(shí)……能夠有效履行監(jiān)查職責(zé)”這樣的要求，而且同時(shí)也和監(jiān)查內(nèi)容里確保文件完整性和邏輯性的相關(guān)要求相互契合。