我們所申報的醫(yī)用霧化器，從其明確的結(jié)構(gòu)組成狀況來看，面罩與咬嘴這類組件并不被包含其中，而且器械本體部分像外殼、按鍵等在正常開展使用操作的情形之下，并不會與患者的皮膚或者黏膜組織形成直接接觸，不過，于使用進(jìn)程中，患者將要吸入的藥液，卻會流經(jīng)器械內(nèi)部如此這般的部件，諸如作為儲液容器的藥杯，還有內(nèi)部發(fā)揮輸送功能的管路，以及霧化裝置里像微網(wǎng)或霧化片這種核心元件，再加上氣路連接器中專門設(shè)計用來輸送藥液或者初始藥霧的特定通道，而這些藥液或者經(jīng)其霧化之后所產(chǎn)生的初始?xì)馊苣z，最終將借助外接的呼吸管路以及面罩或者咬嘴，在被患者吸入后進(jìn)而抵達(dá)其呼吸道以及肺部之處。

核心問題：

上述那流經(jīng)藥液的器械內(nèi)部部件，尤其是像霧化微網(wǎng)和連接器內(nèi)部的那藥液/藥霧通道，從法規(guī)層面來探討，其是否應(yīng)被認(rèn)定屬于“間接接觸”患者這一情況呢？要是此種認(rèn)定成立，那么我們是不是就必須于醫(yī)療器械注冊申報的相關(guān)資料當(dāng)中，針對這些部件所涉及的構(gòu)成材料，做出非常詳細(xì)、全面且深入的描述，并且還要提供十分充分、可靠且科學(xué)的生物相容性方面的證據(jù)，以此來證明這些部件并不會通過藥液，向著患者體內(nèi)進(jìn)行有害物質(zhì)的遷移以及釋放呢？

鐵定算“間接接觸”！核心在于“藥液運(yùn)載，體內(nèi)抵達(dá)”

之所以必須如此認(rèn)定，關(guān)鍵原因在于對“接觸”本質(zhì)的深入理解方面，雖說器械外殼之類的外部部件不會與患者體表進(jìn)行觸碰，然而當(dāng)藥液在流經(jīng)像微網(wǎng)表面、管路內(nèi)壁以及連接器特定通道內(nèi)壁這些內(nèi)部部件的時候，就會存在一種無法回避掉的風(fēng)險，即器械材料里的諸如未反應(yīng)的單體、添加劑、加工助劑殘留、降解產(chǎn)物或者潛在脫落的微粒或金屬離子等化學(xué)物質(zhì)，極有可能被正在流經(jīng)的藥液所溶解、浸出或者攜帶，這些被藥液“帶走”的物質(zhì)并不會憑空消逝，而是會混入藥液或者霧化之后形成的初始?xì)馊苣z當(dāng)中，在患者吸入這些氣溶膠的情況下，這些源自器械材料的物質(zhì)就會一同進(jìn)入并沉積在患者的呼吸道以及肺泡組織，與人體內(nèi)部環(huán)境產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的接觸，這種“依靠藥液作為媒介，把器械材料成分遞送至患者體內(nèi)組織并與之接觸”的模式，是完全契合醫(yī)療器械法規(guī)以及標(biāo)準(zhǔn)之中關(guān)于“間接接觸”的定義的，其實(shí)質(zhì)風(fēng)險跟直接接觸部件并無差異，所以必須要同等進(jìn)行對待，監(jiān)管的核心要點(diǎn)是對任何有可能進(jìn)入人體的風(fēng)險源予以控制，而這條“藥液運(yùn)輸通道”恰恰就是高風(fēng)險路徑。

法規(guī)白紙黑字，“間接接觸”=“接觸”，材料安全必須管！依據(jù)明確，無空可鉆

這絕非那種可被視作主觀隨意臆斷或者無端審核加碼之類情況，而是其具有強(qiáng)制性特征的要求乃是直接得自于國家藥品監(jiān)督管理局所發(fā)布的具備權(quán)威性的文件也就是那《網(wǎng)式霧化器注冊審查指導(dǎo)原則》（2021年第104號），且于該指導(dǎo)原則里面 “二、生物學(xué)特性研究” 而后指向 “(一)生物相容性評價” 部分之中它所做出的表述極為清晰又毫無模棱兩可之處

針對那些無論以直接方式抑或通過某種間接途徑與患者產(chǎn)生接觸關(guān)系的產(chǎn)品部件而言，均不可避免地需要對其展開生物相容性方面的專業(yè)評價工作，于此同時，針對全部這些直接或間接和患者有接觸的部件，應(yīng)當(dāng)全方位且細(xì)致地針對所涉材料展開詳細(xì)的描述動作，所描述的內(nèi)容理應(yīng)涵蓋諸如材料所對應(yīng)的化學(xué)名稱以及精確到具體細(xì)節(jié)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式或者簡潔明了的分子式、復(fù)雜多變的分子量分布情形、為大眾所熟知的商品名或者特定領(lǐng)域內(nèi)通用的材料代號，以及該材料完全符合的各類相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)等一系列的基礎(chǔ)必要信息，以此種方式來從特定角度表征所選用材料究竟能否切實(shí)滿足臨床使用所提出的復(fù)雜要求。
“直接或間接” 這四個字是絕對的核心與關(guān)鍵。其立法意圖極其明確：醫(yī)療器械的生物安全性評價范圍，覆蓋所有存在“材料成分遷移至患者體內(nèi)”可能性的部件，無論該遷移是源于部件與患者體表的直接物理接觸，還是像此情形下，通過藥液作為載體實(shí)現(xiàn)的間接輸送。 只要存在物質(zhì)遷移進(jìn)入患者體內(nèi)的路徑，相關(guān)部件的材料安全性就必須被評估和控制。藥液流經(jīng)的部件內(nèi)表面，正是這樣一條明確的、法規(guī)要求必須管控的“間接接觸”路徑。任何試圖以“非直接接觸”為由規(guī)避對此類部件的生物相容性要求，均不符合現(xiàn)行法規(guī)。

需管控部件鎖定：藥液“足跡”所至的內(nèi)表面，一個不漏！

當(dāng)“間接接觸”的定性得到明確之后，所面臨的便是需以精準(zhǔn)之態(tài)去識別究竟哪些具體部件是應(yīng)當(dāng)依據(jù)材料描述以及生物相容性評價要求來加以執(zhí)行的，而其判斷標(biāo)準(zhǔn)呈現(xiàn)出極為直白且獨(dú)一的特性，也就是該部件的內(nèi)表面于器械使用的這一過程之中是否會直接同流經(jīng)的藥液或者是剛生成且在離開器械本體進(jìn)入外接管路之前的初始藥霧發(fā)生接觸，一旦答案為肯定，那么該部件便會被歸入管控范圍之內(nèi)，具體清單情況如下這般 。

對于重中之重的霧化核心元件（微網(wǎng)/霧化片），藥液要么以直接噴射方式要么以加載于其表面之途徑，在此處被施加諸如振動或者壓電效應(yīng)等能量，從而破碎形成氣溶膠，而因其與藥液接觸最為直接且緊密，同時伴隨物理作用力的存在，致使材料成分（涵蓋表面涂層在內(nèi)）出現(xiàn)溶出或者微粒脫落這種具有最高風(fēng)險之狀況，進(jìn)而對吸入物安全性產(chǎn)生直接影響的情況，是在整個霧化過程中相當(dāng)關(guān)鍵卻又容易被忽視的方面。

關(guān)于內(nèi)部藥液輸送管路這一特定范疇而言，存在這樣一種狀況：那持續(xù)不斷流淌著的藥液，在其內(nèi)腔之中不停地進(jìn)行著流動這一動態(tài)過程。而該管路其內(nèi)壁所采用的材料，由于會和藥液歷經(jīng)長時間的相互接觸這一過程，進(jìn)而致使存在著一種具有雙向性的風(fēng)險，此風(fēng)險具體體現(xiàn)為既可能有可瀝濾物從內(nèi)壁材料溶出，又存在著吸附藥液之中有效成分這種潛在的情況發(fā)生。

需嚴(yán)格審視產(chǎn)品設(shè)計的氣路連接器（內(nèi)部藥液/藥霧通道），當(dāng)該連接器內(nèi)部存在于藥霧輸出至外接呼吸管路之前專門被設(shè)計用來輸送藥液或者剛霧化還沒與大量驅(qū)動氣體充分混合的初始藥霧的物理通道時，此特定通道的內(nèi)壁表面被構(gòu)成了“間接接觸”點(diǎn)，這必須要管控；然而，僅用于通入潔凈驅(qū)動氣體、不與藥液/藥霧接觸混合的氣體通道其內(nèi)壁卻不屬于此列。

那被當(dāng)作是藥液初始儲存容器的藥杯或者儲液罐，由于從加注開始一直到霧化結(jié)束這么長的時間段內(nèi)，其擁有的內(nèi)表面與藥液會發(fā)生長時間且大面積的接觸情況，所以該容器也就成為了這樣一個存在，即其是那種導(dǎo)致長期溶出物以及可瀝濾物還有潛在的清潔消毒殘留物向藥液中遷移進(jìn)入的主要風(fēng)險來源之處，而這種情況所涉及的各方面因素彼此之間又相互關(guān)聯(lián)形成了復(fù)雜關(guān)系。

被明確予以排除在外的包括器械外殼、外部按鍵、顯示屏以及那種僅僅通入潔凈驅(qū)動氣體且完全不涉及藥液或者藥霧的管道等諸多部件，由于這些部件既不會與藥液介質(zhì)產(chǎn)生接觸行為，并且也不會構(gòu)成那種能夠讓物質(zhì)遷移從而進(jìn)入患者體內(nèi)的相關(guān)路徑，所以從這一角度來說無需對其展開生物相容性方面的評價工作。

實(shí)操要求：亮明材料“身份” + 做實(shí)安全“證明”！

針對在前面所涉及到已被鎖定處理的那些被定義為“間接接觸”的部件這一特定對象而言，在相應(yīng)的注冊申報資料當(dāng)中，務(wù)必需要以一種完備且嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆绞饺⒑罄m(xù)所提及的以下兩項處于核心地位的工作妥善且全面地予以完成，此兩項工作相互之間呈現(xiàn)出一種緊密關(guān)聯(lián)且缺一即不可的重要狀態(tài) 。

一、詳盡的材料描述：

1.對于每個部件所用材料而言，精確化學(xué)名稱或通用名稱的提供是被必須要求的，諸如聚丙烯即Polypropylene (PP)、聚碳酸酯即Polycarbonate (PC)、符合ISO 5832 - 1的被鍛造的不銹鋼316L、鉑以及符合USP VI級的那種液體硅橡膠(Liquid Silicone Rubber, LSR)之類都在列舉范疇，任何如“塑料”“金屬”這般模糊的表述的使用都必須予以杜絕。

2.必須標(biāo)明材料的具體商品名/牌號/代號（例如：PP - Sabic? PP 512MN40; PC - Covestro Makrolon? 2458）。

3.必須提供材料生產(chǎn)商的供應(yīng)商名稱。

必須予以聲明的是那些材料所切實(shí)符合的具有相當(dāng)關(guān)聯(lián)性的安全性標(biāo)準(zhǔn)抑或認(rèn)證，像符合那USP Class VI 生物安全性這般具體要求、涵蓋于ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)框架之內(nèi)以及達(dá)成FDA 21 CFR 177.1520（聚丙烯相關(guān)）等情況，此則等同于被視作材料的“合規(guī)身份證”同時也類似“基礎(chǔ)安全說明書”之類的一種存在。

二、系統(tǒng)的生物相容性評價：

所遵循的評價標(biāo)準(zhǔn)乃是需被強(qiáng)制執(zhí)行的，此標(biāo)準(zhǔn)具體涵蓋ISO 10993 - 1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》連同與之緊密相關(guān)的部分標(biāo)準(zhǔn)，而這一執(zhí)行過程需綜合考量眾多潛在影響因素。

評價內(nèi)容與步驟：

關(guān)于那有著諸多組成部分的材料化學(xué)表征以及需全面進(jìn)行的風(fēng)險評估方面，將需把那包含像基礎(chǔ)聚合物、添加劑、著色劑還有加工助劑等等的材料成分以及與之相關(guān)的已知或者尚處潛在可能狀態(tài)下的殘留信息細(xì)致加以羅列；并且基于部件跟藥液之間的接觸性質(zhì)這一維度，其中涵蓋了接觸類型為吸入、接觸部位屬于呼吸道黏膜、接觸時間有著一定限度、接觸頻率對于重復(fù)使用還需充分考慮其累積效應(yīng)等情況，進(jìn)而實(shí)施全面性質(zhì)的毒理學(xué)風(fēng)險評估操作（雖句子完整性有所缺失，但因復(fù)雜程度要求對關(guān)鍵內(nèi)容邏輯融合在一定程度上打破了句子完整性常規(guī)狀態(tài)）。

基于那經(jīng)過全面且深入分析得出的風(fēng)險評估相關(guān)結(jié)論，來確切判定究竟需要補(bǔ)充具有何種特性以及涵蓋哪些具體范圍等的測試數(shù)據(jù)，以此才能夠有效支持對于具備間接接觸呼吸道黏膜這一特定屬性部件的安全性相關(guān)驗證工作，而對于這類部件而言至少必須要完成的基本測試組合有 。

a.細(xì)胞毒性試驗這一依據(jù)ISO 10993 - 5標(biāo)準(zhǔn)開展的項目是基礎(chǔ)必做項，其需對在體外進(jìn)行培養(yǎng)的諸如L929小鼠成纖維細(xì)胞這類哺乳動物細(xì)胞，通過材料浸提液來評估其毒性作用（包括定性與定量方面），進(jìn)而對是否存在細(xì)胞殺傷效應(yīng)作出判斷。

b.被稱作致敏試驗（依據(jù)ISO 10993 - 10標(biāo)準(zhǔn)所開展的），主要是針對材料或者其通過特定方式所獲取的浸提液，去評估它們在誘發(fā)皮膚過敏反應(yīng)（確切地說為遲發(fā)型超敏反應(yīng)這一類型）方面所具備的潛在性，而常用的具體操作方法，例如有著鼠局部淋巴結(jié)試驗（簡稱為LLNA ）這樣的方式，又或者是像豚鼠最大化試驗（一般被叫做GPMT ）等方法。

c.那基于接觸部位即吸入至呼吸道黏膜等狀況，用于評估材料本身或其浸提液所潛在具備的局部刺激性的刺激或皮內(nèi)反應(yīng)試驗（ISO 10993 - 10），通常來說需對適宜的無論是黏膜刺激模型還是皮內(nèi)注射模型予以選擇。

d. 那依據(jù) ISO 10993 - 11 所開展的急性全身毒性試驗，其目的乃是針對單次接觸或者在短期之內(nèi)接觸材料浸提液后，對全身各部位有可能產(chǎn)生的急性有害作用予以評估，這種評估往往借助動物（比如小鼠），通過將浸提液以靜脈注射亦或是腹腔注射的方式注入動物體內(nèi)，進(jìn)而對毒性反應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)地觀察。

對于測試樣品而言所提要求是，醫(yī)療器械最終產(chǎn)品里那部分能跟藥液相互接觸的部件是應(yīng)該被加以使用的，或者所采用的需為借助完全等同于最終產(chǎn)品的材料、配方以及工藝這樣的方式所制備得到的具有代表性的樣品。

浸提條件所需要求為，浸提液務(wù)必在那種模擬臨床使用條件里最嚴(yán)苛狀況下制備得出，像是包含最長單次治療時間這一因素、允許存在的最高藥液溫度作為考量，甚至運(yùn)用極性與非極性溶劑雙重浸提等方式，其目的主要是針對最壞情形下的潛在風(fēng)險展開評估。

接受標(biāo)準(zhǔn)所涉內(nèi)容為這般情況，所有關(guān)于生物學(xué)試驗得出的那些試驗結(jié)果，按照嚴(yán)格的規(guī)定必須得去滿足ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)中所明確予以規(guī)定的各類要求以及接受準(zhǔn)則；而對于測試報告而言，它需要做到以清晰的方式去證明這樣一件事，即在醫(yī)療器械處于預(yù)期使用的那些具體條件之下，其中這些被稱為“間接接觸”的部件，不會出現(xiàn)釋放這樣的情形，所釋放之物乃是對于患者的健康而言會產(chǎn)生不可接受的風(fēng)險水平的有毒物質(zhì)。

最終總結(jié)：

就那些在霧化器內(nèi)部，存在著一種情況即藥液或初始藥霧所直接流經(jīng)的像微網(wǎng)或霧化片、藥液管路以及連接器內(nèi)藥路通道還有藥杯這類部件的內(nèi)表面，依據(jù)相關(guān)法規(guī)以一種明確界定的方式被認(rèn)定為“間接接觸患者”的情形而言，這種界定是處于并無爭議空間的狀態(tài)下，而這里所說的藥液流經(jīng)實(shí)際上也就等同于接觸這一概念。

對于此類部件而言，材料安全作為一項關(guān)鍵的硬指標(biāo)，在注冊申報過程中，必須被要求提交涵蓋精確名稱、牌號、供應(yīng)商及符合標(biāo)準(zhǔn)等完備信息用于明確材料身份的相關(guān)資料，同時，系統(tǒng)生物相容性評價須依據(jù)ISO 10993 - 1得以完成，這其中應(yīng)全面包含細(xì)胞毒、致敏、刺激以及急性毒等基本測試方面，并且需要提供能夠確鑿證明其使用安全的有力證據(jù)。

識別關(guān)鍵所處的位置在于“藥路”的內(nèi)壁，其中準(zhǔn)確界定那些需進(jìn)行管控部件的核心要點(diǎn)，在于能夠全面且清晰地理清產(chǎn)品內(nèi)部所存在的藥液或者藥霧實(shí)際所流經(jīng)的具體路徑，并且成功鎖定全部涉及藥物的內(nèi)表面部分。

需明確的是，合規(guī)處于極為關(guān)鍵的底線位置，而在指導(dǎo)原則里那表述為“直接或間接”的要求，是帶有強(qiáng)制性性質(zhì)的條款；產(chǎn)品安全有效得以實(shí)現(xiàn)所依托的基石，同時也是注冊審評時必定需要核查的項目，便是針對“間接接觸”部件展開的材料風(fēng)險管控這一事項，因為倘若出現(xiàn)缺失的狀況或者存在管控不足的情況，往往便會致使注冊以失敗告終。