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　　醫(yī)學(xué)的進步是以研究為基礎(chǔ)的，這些研究在一定程度上賴于以人作為受試者的試驗。--《赫爾辛基宣言》

　　本期的重點，我們來說說Ⅰ期臨床試驗的點點滴滴。首先了解一下什么是Ⅰ期臨床研究？

　　Ⅰ期臨床研究定義：新藥試驗的起始期，包括耐受性試驗、藥代動力學(xué)研究、藥物相互作用、各種影響因素等。目的是確定可用于臨床新藥的安全有效劑量與合理給藥方案。根據(jù)藥物類別不同，Ⅰ期臨床研究的內(nèi)容不同。必須在SFDA規(guī)定的國家藥品臨床研究機構(gòu)(Ⅰ期)進行。

　　Ⅰ期臨床試驗要點

　　新藥臨床研究的起始階段，選擇一定數(shù)量的受試人數(shù)，要求必須身體健康且初始劑量需從絕對安全范圍開始。目的在于： 1) 考察人體對該藥的耐受性； 2) 了解ADME； 3) 確定臨床試驗的安全劑量； 4) 確定合理給藥方案； 5) 其他：依研究內(nèi)容而定。

　　新藥Ⅰ期臨床研究的內(nèi)容有哪些？

　　主要研究藥物特點，包括它的耐受性(需要多次驗證，單劑、多次研究)和藥代。

　　藥代包括一般藥代(也需要進行多次驗證，單劑、多次研究)，需要充分考慮影響因素，主要有性別、人群、吸收、分布、代謝(代謝途徑、代謝產(chǎn)物、代謝產(chǎn)物活性、毒性，代謝產(chǎn)物的定量分析和物料平衡)、排泄等，如果是群體藥代還應(yīng)分別統(tǒng)計各年齡段(老年、青年、少年等)，特殊人體藥代(考慮肝腎功能受損情況)及患者藥代。

　　其次，包括PK/PD(臨床抗菌藥物是否合理)，心臟QT間期影響，血生化影響，免疫系統(tǒng)影響，藥物相互作用等等，都是新藥Ⅰ期臨床研究的研究內(nèi)容。

　　Ⅰ期臨床研究項目的時間順序

　　第一階段(開始人體暴露)：
　　耐受性研究和藥代研究， PK/PD等；
　　確定健康人體耐受劑量、吸收、性別、食物影響等；

　　第二階段(健康人體)：
　　藥物相互作用、QTc/血生化/免疫影響、PK/PD、群體藥代、體內(nèi)過程、代謝產(chǎn)物、酶底物等；

　　第三階段(患者體內(nèi))：
　　PK/PD、不同肝腎功能PK、患者藥代、患者的群體藥代等；

　　Ⅰ期臨床試驗工作程序

　　第一部分 倫理申請

　　1. 接到藥政管理當局(SDA)下達的批件；
　　2. 閱讀有關(guān)資料及文獻確定評價劑量；
　　3. 制定I期臨床試驗方案、CRF、IF；
　　4. 呈報倫理委員會審批；
　　5. 簽訂合同；
　　6. 接收試驗用藥；
　　7. 開始臨床研究。

　　第二部分 試驗準備工作

　　1. 招募志愿受試者；
　　2. 準備知情同意書；
　　3. 準備記錄表格與試驗流程圖；
　　4. 血藥濃度監(jiān)測方法標準化考核；
　　5. Ⅰ期病房準備(監(jiān)護、急救、觀察等)；
　　6. 制定SOP，試驗 進度計劃；

　　第三部分 試驗進行

　　1. 受試者簽署知情同意書；
　　2. 篩選志愿受試者；
　　3. 合格受試者隨機分組；
　　4. 按照試驗方案與進度計劃進行Ⅰ期臨床試驗；
　　5. 及時填寫CRF。

　　第四部分 試驗結(jié)束

　　1. 數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計分析；
　　2. 總結(jié)報告。

　　撰寫Ⅰ期臨床試驗方案應(yīng)注意哪些要點？

　　1. 研究目的(主要、次要)
　　2. 研究設(shè)計
　　3. 志愿者選擇(入選、排除)
　　4. 劑量確定
　　5. 研究治療
　　6. 研究分配
　　7. 藥物供應(yīng)(劑型和包裝、準備和發(fā)放、藥物服用、依從性)
　　8. 藥物儲存和清點
　　9. 伴隨用藥
　　10. 試驗方法
　　11. 試驗藥物、試劑
　　12. 儀器設(shè)備
　　13. 研究程序(篩選、研究周期)
　　14. PK樣本的采集和分析(PK)
　　15. 志愿者退出
　　16. 評價(耐受性、PK、安全性、BE )
　　17. 不良事件報告(定義、報告期限、嚴重程度、SAE報告、因果關(guān)系)
　　18. 數(shù)據(jù)分析、統(tǒng)計學(xué)方法(樣本量、分析人群、PK、BE、安全性)
　　19. 質(zhì)量控制和保證
　　20. 數(shù)據(jù)處理分記錄保存(CRF/電子數(shù)據(jù)記錄、檔案)
　　21. 倫理(IRB/IEC)
　　22. 實驗研究的倫理指導(dǎo)
　　23. IF
　　24. 參考文獻
　　25. 縮寫

　　Ⅰ期臨床試驗方案設(shè)計時的具體考慮

　　1. 單次耐受性試驗

　　（1）目的：獲得藥物人體安全性的最基本信息，為后期的試驗提供相對安全的劑量范圍。

　　（2）受試者：一般為健康志愿者，男女各半。可能有特殊或其他毒性作用的藥物，或?qū)γ庖呦到y(tǒng)等有較強影響的藥物，可以根據(jù)藥物的具體情況，選擇適宜的志愿者。

　　（3）劑量
　　①最低劑量：人的預(yù)期常規(guī)治療劑量的1/5-1/10;兩種敏感動物 LD 50的1/600 、毒性劑量的1/60和EDmin的1/60;據(jù) NOAELS計算最大推薦人體起始劑量等。
　　②最大劑量：可根據(jù)藥理學(xué)和毒理學(xué)的研究結(jié)果，參考同類藥物的臨床最大耐受劑量; 動物長毒試驗致中毒癥狀或臟器可逆性損害劑量的1/10，并應(yīng)超過臨床預(yù)期治療劑量。動物長毒試驗中最大耐受量的1/5~1/2等。

　　（4）分組：設(shè)若干劑量組(依藥效和毒性而定)。一般至少設(shè)5組，每組6-8人。各組應(yīng)另有若干名受試者接受安慰劑，特別是關(guān)鍵劑量組或可能產(chǎn)生毒性作用的劑量組。

　　（5）給藥
　　①由低向高劑量遞增進行。前一劑量組研究結(jié)束，且未顯示不能接受的AE時，方可進入下一劑量組試驗。
　　②每名受試者只能接受一個劑量的試驗，不得對同一受試者進行劑量遞增試驗或連續(xù)給藥，不得多個劑量組同時進行。
　　③如在遞增至設(shè)定的最大劑量時無臨床不能接受的任何不良反應(yīng)發(fā)生，則可結(jié)束耐受性試驗。
　　④如尚未達到設(shè)定的最大劑量時已出現(xiàn)不能接受的不良反應(yīng)時，則應(yīng)中止耐受性試驗。此時，前一組劑量即為耐受劑量。

　　（6）觀察指標：常規(guī)項目，依藥物特點而定

　　（7）觀察時間

　　①受試前1日，給藥后一定時間內(nèi)的時間點。
　　②當出現(xiàn)AE或Lab檢查等異常時，需追蹤至AE消失以及Lab檢查等恢復(fù)正常為止。

　　2. PK

　　（1）目的：闡明藥物在人體的吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，為制訂合理的臨床方案提供依據(jù)。
　　（2）受試者：8-12例，男女各半。選擇條件類似耐藥性研究。
　　（3）劑量確定：耐受性試驗中全組受試者均能耐受的若干個劑量。中間的劑量應(yīng)與臨床單次劑量相同或相近，幾個劑量間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系。
　　（4）隨機方法：拉丁方等；
　　（5）采血點：據(jù)半衰期等確定。一般為：分布相或吸收相取3-4點，平衡相取2-3點，消除相4-6點，共計9-13點。
　　（6）樣本測定方法學(xué)要求：精確度、重復(fù)性、靈敏度、回收率、特異性、穩(wěn)定性等；
　　（7）數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計

　　3. 其他研究(略)

　　Ⅰ期臨床試驗總結(jié)報告需提供哪些內(nèi)容？

　　除了提供方法學(xué)報告、樣品分析報告、統(tǒng)計報告外，還需提供以下內(nèi)容：

　　①研究設(shè)計與研究方法
　　②測試方法及條件
　　③儀器與試劑
　　④方法學(xué)的標準化考核結(jié)果
　　⑤血濃度，尿濃度與尿累積排出百分率
　　⑥藥代動力學(xué)參數(shù)值。
　　⑦對所得藥代動力學(xué)參數(shù)進行分析，說明其臨床意義，對Ⅱ期臨床試驗方案提出建議。

　　如何保證Ⅰ期臨床試驗的質(zhì)量？

　　1. 臨床試驗前(QA對SOP執(zhí)行情況進行確認并簽字)

　　（1）申辦方提供有關(guān)文件SOP；
　　（2）研究者和申辦方制定給藥方案CRF表的SOP；
　　（3）申請倫理委員會的SOP；
　　（4）試驗啟動前培訓(xùn)的SOP；
　　（5）接待監(jiān)查員的SOP；
　　（6）受試者招募的SOP；
　　（7）受試者知情同意的SOP；
　　（8）分析方法建立的SOP；
　　（9）試驗用品準備的SOP等。

　　2. 臨床試驗中(QA對SOP執(zhí)行情況進行確認并簽字)

　　①受試者入住I期病房的SOP；
　　②護士給藥的SOP；
　　③受試者監(jiān)護的SOP；
　　④樣品采集的SOP；
　　⑤樣品處理的SOP；
　　⑥ADR上報的SOP等。

　　3. 臨床試驗后(QA對SOP執(zhí)行情況進行確認并簽字)

　　①試驗總結(jié)報告書寫的SOP；
　　②試驗材料交付申辦方的SOP；
　　③試驗文件歸檔的SOP；
　　④樣品保存的SOP等。

　　Ⅰ期臨床試驗現(xiàn)場核查內(nèi)容

　　現(xiàn)場核查由認證機構(gòu)進行審核，核查項目為SFDA。現(xiàn)場核查內(nèi)容主要包括軟件、硬件及具體項目情況三大部分組成。

　　(1)軟件包括：組織機構(gòu)、人員組成、資質(zhì)、SOP和制度、儀器管理和維修記錄、檔案;
　　(2)硬件包括：病房基本設(shè)施、搶救監(jiān)護設(shè)備、PK室條件;
　　(3)具體項目情況：文件、IF、CRF等等。

　　Ⅰ期臨床試驗現(xiàn)場核查注意事項

　　1. 房間：基本房屋是否有，設(shè)備如何;
　　2. 人員：資質(zhì)、GCP培訓(xùn)證書、問答等;
　　3. 儀器：基本設(shè)備是否有、使用、維護和維修記錄、冰箱/柜溫度測定儀器顯示和記錄、年檢證明等;
　　4. SOP和管理制度：(1)是否有、定期更新、更新計劃;(2)SOP和管理制度不僅裝訂成冊，還要把不同的SOP放在相應(yīng)的地方，隨時可以閱讀。
　　5. 檔案

　　請一定要注意：“如果沒有書面記錄，那么就不是真實存在的” 。

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