作為醫(yī)療器械行業(yè)的從業(yè)者，特別是負(fù)責(zé)注冊和質(zhì)量管理的伙伴們，肯定對《企業(yè)落實(shí)醫(yī)療器械質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》（以下簡稱《主體責(zé)任規(guī)定》）非常熟悉了。這個(gè)規(guī)定是國家藥監(jiān)局為了壓實(shí)企業(yè)質(zhì)量安全責(zé)任而制定的重要文件。最近，關(guān)于其中第四章第二十一條的要求，在企業(yè)產(chǎn)品注冊期間如何執(zhí)行，以及是否可以等到拿到注冊證和生產(chǎn)許可證后再開始，成了不少朋友咨詢的熱點(diǎn)問題。今天咱們就結(jié)合法規(guī)要求和大家普遍關(guān)心的情況，把這個(gè)點(diǎn)徹底聊明白。

一、法規(guī)原文要求與核心內(nèi)容

首先，咱們得清清楚楚地知道《主體責(zé)任規(guī)定》第二十一條具體說了什么。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的官方公告（2022年12月30日），第二十一條明確規(guī)定：

“生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)每季度至少聽取一次管理者代表工作情況匯報(bào)，對企業(yè)生產(chǎn)情況和質(zhì)量安全管理情況進(jìn)行回顧分析，對風(fēng)險(xiǎn)防控重點(diǎn)工作進(jìn)行研究并作出調(diào)度安排，形成調(diào)度記錄。”

這條規(guī)定有幾個(gè)核心點(diǎn)：

1.主體要求：責(zé)任主體是生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)人。

2.頻次要求：每季度至少一次。

3.匯報(bào)對象：管理者代表（管代）。

4.匯報(bào)內(nèi)容：管代的工作情況，以及涵蓋企業(yè)生產(chǎn)情況和質(zhì)量安全管理情況。

5.分析決策：負(fù)責(zé)人要基于匯報(bào)進(jìn)行回顧分析，對風(fēng)險(xiǎn)防控重點(diǎn)工作進(jìn)行研究并作出調(diào)度安排。

6.記錄要求：必須形成調(diào)度記錄，做到有跡可循。

這條規(guī)定沒有設(shè)置任何例外情況，它是企業(yè)負(fù)責(zé)人必須履行的法定職責(zé)。

二、產(chǎn)品申請注冊期間是否需要執(zhí)行？

這是大家最關(guān)心的問題。答案是明確且肯定的：需要執(zhí)行。

為什么呢？關(guān)鍵在于理解醫(yī)療器械注冊過程的性質(zhì)和質(zhì)量管理體系核查的要求。

我找到的資料里說得非常到位：

“醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查是屬于醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊審評過程的中間環(huán)節(jié)，通過注冊核查的手段對申請人提交的用于注冊的檢驗(yàn)用產(chǎn)品、臨床試驗(yàn)產(chǎn)品進(jìn)行真實(shí)性核查，對申報(bào)資料與申請人實(shí)際情況的一致性進(jìn)行檢查，對用于注冊的檢驗(yàn)用產(chǎn)品、臨床試驗(yàn)產(chǎn)品是否符合生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求進(jìn)行檢查，用以支撐技術(shù)審評決策。”

這段話揭示了幾個(gè)重要事實(shí)：

1.注冊核查是注冊審評的組成部分：它不是獨(dú)立于注冊之外的活動(dòng)，而是在注冊申請?zhí)峤缓蟆徳u過程中進(jìn)行的。

2.核查對象是“申請人”：在提交注冊申請的那一刻，企業(yè)就已經(jīng)作為“注冊申請人”接受監(jiān)管部門的審查。

3.核查內(nèi)容涵蓋質(zhì)量體系運(yùn)行：核查不僅要看樣品真實(shí)性、資料一致性，核心是要檢查你的質(zhì)量管理體系（包括生產(chǎn)管理和質(zhì)量安全管理）是否按照規(guī)范（GMP）要求運(yùn)行，并且有能力生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品。(參考Article 49-51)

4.核查時(shí)機(jī)在“提交注冊申請后”：如您我搜索到的資料所述，“申請人應(yīng)當(dāng)在完成支持醫(yī)療器械注冊的安全性、有效性研究，做好接受質(zhì)量管理體系核查的準(zhǔn)備后，提出醫(yī)療器械注冊申請”。這意味著在提交注冊申請時(shí)，企業(yè)就應(yīng)該具備接受體系核查的條件，其質(zhì)量管理體系（包括《主體責(zé)任規(guī)定》要求的各項(xiàng)職責(zé)）應(yīng)處于運(yùn)行狀態(tài)。

北京市藥品監(jiān)督管理局在其官方發(fā)布的《北京市醫(yī)療器械審評檢查新300問》中也明確指出，對于《主體責(zé)任規(guī)定》第二十一條的要求，“產(chǎn)品申請注冊期間，企業(yè)負(fù)責(zé)人需要每季度聽取管代的工作情況匯報(bào)”。

因此，在產(chǎn)品注冊申請?zhí)峤缓螅敝磷罱K獲得注冊證的整個(gè)期間，企業(yè)作為注冊申請人，其負(fù)責(zé)人必須按照《主體責(zé)任規(guī)定》第二十一條的要求，每季度至少聽取一次管代的工作匯報(bào)，進(jìn)行回顧分析、風(fēng)險(xiǎn)研判、調(diào)度安排并形成記錄。這是證明企業(yè)質(zhì)量體系持續(xù)有效運(yùn)行、落實(shí)主體責(zé)任的重要體現(xiàn)，也是應(yīng)對注冊體系核查的必然要求。

三、可以在取得產(chǎn)品注冊證和生產(chǎn)許可證后每季度聽取匯報(bào)嗎？

這個(gè)問題的答案也很清晰：不行。不能等到取證后才開始執(zhí)行。

理由基于前面兩點(diǎn)：

1.法規(guī)要求即時(shí)生效：《主體責(zé)任規(guī)定》自發(fā)布之日起生效（依據(jù)信息為2023年3月1日實(shí)施），它規(guī)范的是企業(yè)在日常運(yùn)營（包括產(chǎn)品研制、注冊申請階段）中落實(shí)質(zhì)量安全主體責(zé)任的行為。對于新申請注冊的產(chǎn)品，企業(yè)在注冊過程中就必須遵守該規(guī)定。

2.注冊階段體系運(yùn)行是核查重點(diǎn)：如前所述，注冊體系核查發(fā)生在注冊審評過程中，核查的是企業(yè)在提交注冊申請時(shí)及核查時(shí)的質(zhì)量體系運(yùn)行狀況。如果在注冊申請?zhí)峤缓蟆⑷∽C前這段時(shí)間，負(fù)責(zé)人不執(zhí)行季度匯報(bào)要求，那么在體系核查時(shí)，核查員發(fā)現(xiàn)缺少這段時(shí)間的調(diào)度記錄，會(huì)認(rèn)為企業(yè)未有效落實(shí)主體責(zé)任，質(zhì)量體系運(yùn)行存在缺陷，可能導(dǎo)致核查不通過，進(jìn)而影響產(chǎn)品注冊。

3.主體責(zé)任貫穿全過程：企業(yè)質(zhì)量安全主體責(zé)任并非始于獲得生產(chǎn)許可，而是在企業(yè)從事醫(yī)療器械相關(guān)活動(dòng)（包括研發(fā)、注冊、生產(chǎn)準(zhǔn)備）時(shí)就應(yīng)承擔(dān)。管理者代表在注冊期間承擔(dān)著建立、實(shí)施和保持質(zhì)量管理體系，確保其有效運(yùn)行并符合法規(guī)要求的關(guān)鍵職責(zé)。負(fù)責(zé)人聽取其匯報(bào)，是了解體系運(yùn)行、把控風(fēng)險(xiǎn)、做出決策的核心機(jī)制。推遲執(zhí)行等于在關(guān)鍵階段削弱了質(zhì)量管控。

所以，無論是法規(guī)的字面意思、立法本意，還是注冊核查的實(shí)踐要求，都決定了企業(yè)負(fù)責(zé)人必須在產(chǎn)品注冊申請期間就開始嚴(yán)格執(zhí)行每季度聽取管代匯報(bào)的要求。

四、總結(jié)與關(guān)鍵點(diǎn)重申

針對《企業(yè)落實(shí)醫(yī)療器械質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》第四章第二十一條的要求：

1.法規(guī)要求明確：生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)人必須每季度至少聽取一次管理者代表的工作情況匯報(bào)，進(jìn)行回顧分析、風(fēng)險(xiǎn)研判、調(diào)度安排并形成記錄。無例外條款。

2.注冊期間必須執(zhí)行：在醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申請?zhí)峤缓蟆⒅敝莲@得注冊證的整個(gè)期間，企業(yè)作為注冊申請人，其負(fù)責(zé)人必須遵守該要求。這是注冊質(zhì)量管理體系核查的重要內(nèi)容，用以證明企業(yè)在注冊階段質(zhì)量體系的有效運(yùn)行和主體責(zé)任的落實(shí)。推遲執(zhí)行將導(dǎo)致體系核查風(fēng)險(xiǎn)。

3.取證后開始不可行：不能等到取得產(chǎn)品注冊證和生產(chǎn)許可證后才開始執(zhí)行該季度匯報(bào)要求。該要求適用于企業(yè)從事醫(yī)療器械相關(guān)活動(dòng)（包括注冊）的全過程。

4.核心價(jià)值：這項(xiàng)要求是確保企業(yè)最高管理層（負(fù)責(zé)人）深度參與、持續(xù)關(guān)注和有效指揮企業(yè)質(zhì)量安全工作的關(guān)鍵機(jī)制，是防范風(fēng)險(xiǎn)、保障產(chǎn)品質(zhì)量安全的基礎(chǔ)保障。無論是注冊階段還是后續(xù)生產(chǎn)階段，都應(yīng)持續(xù)、嚴(yán)格地執(zhí)行。

最后，總結(jié)一下核心內(nèi)容，它深刻闡明了注冊核查的本質(zhì)及其與體系運(yùn)行的關(guān)系：“醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查是屬于醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊審評過程的中間環(huán)節(jié)，通過注冊核查的手段對申請人提交的用于注冊的檢驗(yàn)用產(chǎn)品、臨床試驗(yàn)產(chǎn)品進(jìn)行真實(shí)性核查，對申報(bào)資料與申請人實(shí)際情況的一致性進(jìn)行檢查，對用于注冊的檢驗(yàn)用產(chǎn)品、臨床試驗(yàn)產(chǎn)品是否符合生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求進(jìn)行檢查，用以支撐技術(shù)審評決策。故請申請人應(yīng)當(dāng)在完成支持醫(yī)療器械注冊的安全性、有效性研究，做好接受質(zhì)量管理體系核查的準(zhǔn)備后，提出醫(yī)療器械注冊申請，并按照相關(guān)要求，通過在線注冊申請等途徑向藥品監(jiān)督管理部門提交注冊申請資料。”做好接受核查的準(zhǔn)備，自然包括全面落實(shí)《主體責(zé)任規(guī)定》的各項(xiàng)要求，其中就包含負(fù)責(zé)人對管代的季度匯報(bào)調(diào)度機(jī)制。