多中心臨床試驗(yàn)是指由一個(gè)研究中心的主要研究者總負(fù)責(zé)，然后多個(gè)研究中心的研究者合作，按照同一個(gè)研究方案在不同的研究中心同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。現(xiàn)在大家所接觸到的臨床試驗(yàn)幾乎都是多中心臨床試驗(yàn)。因?yàn)槎鄠€(gè)中心同時(shí)入組，可以在較短的時(shí)間內(nèi)入選到所需的病例數(shù)，這也是大家普遍的出發(fā)點(diǎn)，另一個(gè)重要的方面，便是多個(gè)中心入選的病例無論在病種病情分布等方面范圍比較廣，特別是對(duì)于我們這個(gè)幅員遼闊的大中國來說，和實(shí)際人群總體能保持較好的一致性，試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論也更具代表性。這就涉及到統(tǒng)計(jì)上研究結(jié)果的推廣與應(yīng)用。這一點(diǎn)我們可以舉一個(gè)簡(jiǎn)單的例子，大家都知道乙肝在中國主要有兩個(gè)基因型即B型和C型，而B型主要分布于南方，C型主要分布于北方；而在治療難易程度方面，C型比B型難治，因此進(jìn)行乙肝臨床試驗(yàn)時(shí)，需要進(jìn)行多中心試驗(yàn)，而中心的選擇也應(yīng)兼顧南方北方，如果我們只在南方的某個(gè)中心進(jìn)行試驗(yàn)，則可能會(huì)使得入選病人大多為B型（易治）的，而最終對(duì)治療療效的評(píng)價(jià)也很可能會(huì)高估，試驗(yàn)的結(jié)論也無法推廣到整個(gè)乙肝人群。

我們現(xiàn)在開展的國內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)基本上都是在國內(nèi)的各個(gè)研究中心進(jìn)行。其實(shí)，更典型的多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)該是那些global試驗(yàn)，這些試驗(yàn)的研究中心分布在不同的國家，入選病例也分布在不同的種族，所有這些都使最后的研究結(jié)論具有很好的代表性，也為研究結(jié)果的推廣與應(yīng)用提供了良好的依據(jù)，使得新藥的應(yīng)用更具廣義性。

多中心臨床試驗(yàn)的開展，使得更多的研究者能有機(jī)會(huì)參與到臨床試驗(yàn)過程中，他們可以集思廣益、精心合作來共同保證試驗(yàn)的高質(zhì)量。但在這一點(diǎn)上，也是一把雙刃劍，如果各中心研究者能夠相互配合，博采眾長，那么可以大大提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，而由于研究者之間不統(tǒng)一，各自為政也成為臨床試驗(yàn)的很大問題。

本文介紹生物統(tǒng)計(jì)之多中心臨床試驗(yàn)，這里以問和答的形式，對(duì)多中心試驗(yàn)中的一些常見問題，做一簡(jiǎn)單介紹。

問題1：多中心臨床試驗(yàn)中對(duì)每個(gè)中心的病人有最低數(shù)量的要求嗎？

回答：首先ICH E9中指出“應(yīng)避免各中心樣本數(shù)量相差懸殊以及個(gè)別中心的樣本數(shù)太少”。當(dāng)然我們應(yīng)盡可能做到各中心病例數(shù)相當(dāng)，但也會(huì)出現(xiàn)個(gè)別中心病例數(shù)較少的情況，此時(shí)比較普遍的意見也是不希望設(shè)置每個(gè)中心入組的最低病人數(shù)，因?yàn)槿绻坏┫薅ǎ瑒t會(huì)使得那些入組比較慢的中心完成試驗(yàn)的時(shí)間大大延長。在實(shí)際的統(tǒng)計(jì)分析過程中，如果出現(xiàn)病例數(shù)很少的中心，可能會(huì)造成一些統(tǒng)計(jì)分析方面的問題，這時(shí)我們可以把幾個(gè)中心進(jìn)行合并（pooling）起來進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在進(jìn)行中心合并時(shí)，很多情況下要根據(jù)中心病人的人口學(xué)特征，人口學(xué)特征相似的合并在一起。

問題2：在統(tǒng)計(jì)分析中怎樣進(jìn)行中心的合并（pooling）？

回答：統(tǒng)計(jì)分析中的中心合并已被統(tǒng)計(jì)界所廣泛接受。在具體操作方面，最理想的情況是把中心合并的原則明確地寫在研究方案里。但這一點(diǎn)很難做到，因?yàn)橛袝r(shí)在研究方案撰寫時(shí)我們無法準(zhǔn)確預(yù)期中心入選病人的情況，這種情況下，我們最實(shí)際的方法是把采取的中心合并的策略寫在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書（SAP）里，而且必須在數(shù)據(jù)鎖定或揭盲前最終確定下來。

我們的目的是不要讓一個(gè)或兩個(gè)中心影響到整個(gè)的治療效果。因此，我們?cè)谶M(jìn)行中心合并時(shí)，要遵循相似性，特別是在人口學(xué)特征方面的原則，比如在跨國多中心臨床試驗(yàn)中，歐洲國家的中心可以合在一起。簡(jiǎn)單地把那些病人較少的兩個(gè)或多個(gè)中心合在一起的方法是不恰當(dāng)?shù)摹?/p>

問題3：治療-中心交互作用（treatment-by-center interaction）是怎么產(chǎn)生的？

回答：我們?cè)陂_展多中心臨床試驗(yàn)時(shí)，各個(gè)研究中心在病人的人口學(xué)特征、醫(yī)療條件、醫(yī)療史等方面差別較大，這種研究中心之間的差別可能會(huì)導(dǎo)致各中心研究結(jié)果的不同，這時(shí)就會(huì)產(chǎn)生我們所謂的治療-中心交互作用。當(dāng)然治療-中心交互作用還來源于各中心執(zhí)行研究方案的不同以及不同的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等，最常見的例子比如對(duì)應(yīng)答的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，還有實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)不同。

問題4：治療-中心交互作用（treatment-by-center interaction）對(duì)研究結(jié)果的影響？

回答：通常把治療-中心交互作用（treatment-by-center interaction）分為兩種：定量（quantitative）和定性（qualitative）。定量治療-中心交互作用是指各中心的研究結(jié)果的方向是一致的，比如都是A藥的療效大于B藥，這時(shí)只是各中心在數(shù)值上相差較大，這時(shí)其實(shí)就是個(gè)數(shù)量上不同的問題，按哲學(xué)上來說這時(shí)候是個(gè)量變，在這種情況下，有的統(tǒng)計(jì)學(xué)家就認(rèn)為通過中心之間合并數(shù)據(jù)（pooling data），這種交互作用不會(huì)嚴(yán)重影響到統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。定性治療-中心交互作用則是指各中心的研究結(jié)果的方向是不一致的，比如有的中心A藥的療效大于B藥，有的中心A藥的療效小于B藥，這時(shí)可就是原則性比較嚴(yán)重的問題，這時(shí)其實(shí)就是本質(zhì)不同的問題，按哲學(xué)上來說這時(shí)候是個(gè)質(zhì)變，此時(shí)這種交互作用會(huì)嚴(yán)重影響到統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。如果你還是對(duì)所有中心治療效果只做一個(gè)總體統(tǒng)計(jì)分析就可能會(huì)得到錯(cuò)誤的結(jié)果，而且也是不夠的。在這種情況下，最好的辦法就是對(duì)治療-中心交互作用進(jìn)行具體的描述，并說明具體那個(gè)中心對(duì)交互作用的影響，這是一個(gè)復(fù)雜的過程。

問題5：多中心臨床試驗(yàn)中怎么考慮中心的影響？

通常情況下，多中心臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析都應(yīng)把中心納入到統(tǒng)計(jì)模型中，特別是按中心進(jìn)行隨機(jī)化時(shí)。當(dāng)然在某些研究中，每個(gè)中心只有少數(shù)幾個(gè)病人時(shí)，此時(shí)中心對(duì)主要及次要變量的影響不會(huì)太大，在這種情況下，模型中包含中心是不合適的，否則可能會(huì)影響到比較的精確度，而且如果我們預(yù)期到每個(gè)中心只有有限的病人時(shí)，也沒有必要按中心進(jìn)行隨機(jī)化。

問題6：怎么樣處理治療-中心交互作用？

如果把交互作用不必要地納入到模型中，會(huì)降低主效應(yīng)檢驗(yàn)的效能。正如ICH E9中所述，對(duì)多中心試驗(yàn)中的治療組差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)時(shí)，應(yīng)該把中心效應(yīng)納入到統(tǒng)計(jì)分析模型中，而治療-中心交互作用則不應(yīng)納入模型中。其實(shí)在具體的統(tǒng)計(jì)分析中，我們現(xiàn)在通常的做法如下：

建立一個(gè)由治療、中心以及治療-中心交互作用在內(nèi)的統(tǒng)計(jì)模型，首先我們先計(jì)算交互作用的p值：

（1）如果p>0.1，那么則說明治療和中心間無交互作用，這時(shí)把治療-中心交互作用從模型中剔除，然后再進(jìn)行模型的統(tǒng)計(jì)分析；
　　（2）如果p<0.1，那么則說明治療和中心間存在著交互作用，這時(shí)就無法進(jìn)一步評(píng)估治療效應(yīng)了。接下來就要根據(jù)不同的情況，對(duì)不同中心的結(jié)果進(jìn)行描述和討論了，這便是一個(gè)比較麻煩的過程了。。。

本人在剛進(jìn)入這個(gè)行業(yè)不久時(shí)，便碰到中心與療效的交互作用，還有PPS集和FAS集的交互，這著實(shí)很讓人頭疼，要做很多其他工作。。。